Ahora que hemos echado un vistazo a los genomas de humanos arcaicos, los investigadores están tratando de determinar si nuestras diferencias se deben a la genética.
CUALES SON LOSdiferencias clave entre los humanos modernos y nuestros parientes más cercanos, los neandertales y los denisovanos? Para los neandertales, no parece haber ningún tipo de diferencia obvia. Utilizaron herramientas sofisticadas, hicieron arte y se establecieron en algunos entornos muy duros. Pero, por lo que sabemos, su población general nunca fue particularmente alta. Cuando los humanos modernos llegaron a la escena en Eurasia, nuestro número creció, nos expandimos aún más y los neandertales y los denisovanos terminaron desplazados y finalmente extintos.
Con nuestra capacidad para obtener ADN antiguo, ahora hemos echado un vistazo a los genomas de los neandertales y los denisovanos, lo que nos permite hacer una pregunta más específica: ¿podrían algunas de nuestras diferencias deberse a la genética?
Las tres especies son parientes cercanos, por lo que el número de diferencias en nuestras proteínas es relativamente pequeño. Pero un gran equipo de investigación internacional ha identificado uno y lo ha modificado para convertirlo en células madre obtenidas de humanos modernos. Y los investigadores encontraron que el tejido neural hecho de estas células tiene diferencias notables con el mismo tejido cultivado con la versión humana moderna de este gen.
Como primer paso en su trabajo, los investigadores tuvieron que decidir a qué gen apuntar. Como mencionamos anteriormente, los genomas de las tres especies son extremadamente similares. Y la similitud solo aumenta cuando observas las partes del genoma que codifican proteínas. Una complicación adicional es que algunas de las versiones de genes que se encuentran en los neandertales todavía se encuentran en una fracción de la población humana moderna. Lo que los investigadores querían hacer era encontrar un gen en el que tanto los neandertales como los denisovanos tuvieran una versión y casi todos los humanos modernos tuvieran otra.
De decenas de miles de genes, encontraron solo 61 que pasaron esta prueba. En el que eligieron enfocarse se llamó NOVA1 . A pesar del nombre que suena explosivo, NOVA1 fue nombrado simplemente después de haber sido encontrado originalmente asociado con el cáncer: Antígeno ventral neuro-oncológico 1. Una mirada a través del árbol genealógico de los vertebrados muestra que los neandertales y los denisovanos comparten una versión de NOVA1 con todo, desde otros primates hasta pollos, lo que significa que estaba presente en el antepasado que los mamíferos compartían con los dinosaurios.
Sin embargo, casi todos los humanos tienen una versión diferente del gen (en una búsqueda de un cuarto de millón de genomas en una base de datos, los investigadores solo pudieron identificar tres instancias de la versión neandertal). La diferencia es sutil, intercambiando un aminoácido estrechamente relacionado en una única ubicación del gen, pero es una diferencia. (Para aquellos que se preocupan, es isoleucina a valina).
Pero NOVA1 es el tipo de gen en el que los pequeños cambios pueden tener un gran impacto. Los ARN que se utilizan para fabricar proteínas están hechos inicialmente de una mezcla de partes útiles separadas por espaciadores inútiles que deben empalmarse. Para algunos genes, las diferentes partes se pueden empalmar juntas de más de una manera, lo que permite que se fabriquen distintas formas de una proteína a partir del mismo ARN inicial. NOVA1 regula el proceso de empalme y puede determinar qué forma de genes múltiples se produce en las células donde está activo. Para NOVA1 , las células donde está activo incluyen muchas partes del sistema nervioso.
Si ese último párrafo fue algo confuso, la versión corta es esta: NOVA1 puede cambiar los tipos de proteínas producidas en las células nerviosas. Y, dado que el comportamiento es un área en la que los humanos modernos pueden haber sido diferentes de los neandertales, es un objetivo intrigante de este tipo de estudios.
Obviamente, existen problemas éticos al tratar de ver qué haría la versión neandertal en humanos reales. Pero algunas tecnologías desarrolladas durante la última década más o menos ahora nos permiten abordar la cuestión de una manera muy diferente. Primero, los investigadores pudieron tomar células de dos personas diferentes y convertirlas en células madre, capaces de convertirse en cualquier célula del cuerpo. Luego utilizaron la tecnología de edición de genes Crispr para convertir la versión humana del gen en la versión neandertal. (O, si es menos caritativo, podría llamarlo la versión del pollo).
Después de realizar comprobaciones exhaustivas que indicaron que NOVA1 era el único gen alterado por la edición, los investigadores indujeron a las células madre a formar las neuronas típicas de la corteza cerebral.
Los grupos de células neurales que resultaron fueron más pequeños cuando estaban formados por células con la versión neandertal de NOVA1 , aunque estos grupos tenían una forma de superficie más compleja. Las células con la versión neandertal también crecieron más lentamente y tendieron a sufrir un proceso que termina en muerte celular con mayor frecuencia. Así que quedó claro que la versión neandertal alteraba el comportamiento de las células madre al convertirse en células nerviosas.
Las diferencias también fueron evidentes a nivel genético. El equipo de investigación buscó genes que tuvieran actividad alterada (medida por los niveles de ARN mensajero) en las células con el NOVA1 de neandertal . Había bastantes de ellos, e incluían algunos reguladores clave del desarrollo neuronal. Y, como se esperaba de un regulador de empalme, hubo cientos de genes que vieron cambios en la forma en que se ensamblaron sus ARN codificadores de proteínas.
Muchos de estos genes parecen estar involucrados en la formación y actividad de las sinapsis, las conexiones individuales entre las células nerviosas que les permiten comunicarse entre sí. Como era de esperar, esto alteró el comportamiento de esas conexiones. Normalmente, las células nerviosas en cultivo forman conexiones y coordinan su actividad. En las células con la versión neandertal de NOVA1 , había menos coordinación y un fondo más alto de células nerviosas que disparaban señales al azar.
Los resultados muestran claramente que tener la versión neandertal de NOVA1 no es algo bueno para las células nerviosas de los humanos modernos. Sin embargo, todavía será necesario un poco más de trabajo para determinar si todos los cambios descritos aquí son el producto de diferencias específicas entre las dos formas de la proteína o simplemente una consecuencia de que las células nerviosas no son saludables debido a la mala regulación de los genes.
Pero los investigadores también advierten contra la sobreinterpretación de los resultados en general; aunque son sugerentes, estos resultados no son una indicación clara de que los cambios genéticos hacen que nuestros cerebros sean fundamentalmente diferentes de los de nuestros parientes más cercanos.
La evolución de la versión humana de este gen tuvo lugar en un contexto de muchos otros cambios sutiles en los genes humanos, ya sea en sus secuencias codificantes o (más a menudo) en las secuencias que regulan su actividad. Esos cambios podrían potencialmente compensar cualquier efecto dañino causado por las diferencias en la actividad de la versión humana moderna de NOVA1 . Dejar caer repentinamente la versión original del gen nuevamente podría producir diferencias debido al desajuste entre el gen y todas esas compensaciones.
Por lo tanto, tomará un tiempo determinar cuánto significan las diferencias de este gen para los cerebros humanos y neandertales. Pero la clave es que ahora es posible hacer estas preguntas. Las tecnologías utilizadas para producir estos resultados no existían antes de este siglo; la edición de genes Crispr tiene menos de una década. Así que el mero hecho de que sepamos todo esto es bastante sorprendente.